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综合新闻

 

刘默芳组揭示PIWIL1通过激活泛素链接酶APC/C促进胰腺癌转移

      3月16日,国际学术期刊Nature Cell Biology在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)刘默芳研究组的最新研究成果“piRNA-independent function of PIWIL1 as a co-activator for anaphase promoting complex/cyclosome to drive pancreatic cancer metastasis”。该研究报道了肿瘤细胞中异位表达的PIWIL1作用为泛素连接酶APC/C的共激活因子(co-activator),并进一步证明APC/CPIWIL1通过特异性催化一个细胞黏附相关蛋白Pinin的泛素化降解而促进胰腺癌转移。
 
      PIWI家族蛋白在动物生殖系特异性地表达,通过与其相互作用的小分子非编码RNA—piRNA形成PIWI/piRNA复合物,在表观遗传及转录后水平沉默转座元件,维持生殖细胞基因组的稳定性和完整性,同时还参与生殖细胞蛋白质编码基因的表达调控,在动物配子形成过程中发挥不可或缺的重要作用。人基因组编码了4个PIWI家族蛋白,包括PIWIL1、PIWIL2、PIWIL3和PIWIL4。除了在雄性生殖细胞中表达外,PIWIL1和PIWIL2蛋白还被发现在多种肿瘤中异常表达,但目前对其在癌细胞中的功能机制还了解甚少。
 
      刘默芳研究组长期致力于PIWI/piRNA在哺乳动物精子发生及男性不育中的功能机制研究,而当前这个研究工作致力于探索PIWIL1蛋白在癌细胞中的功能机制。她们通过与多家医院及实验室合作,发现PIWIL1在胰腺癌细胞中异常表达并促进胰腺癌细胞增殖和转移。然而,在表达PIWIL1的多个癌细胞中均未发现piRNA明显表达,提示PIWIL1在癌细胞中可能以一种不依赖于piRNA的模式发挥作用。研究组之前的研究曾发现PIWIL1与APC/C相互作用,且证明PIWIL1是APC/C底物,但PIWIL1只有在结合piRNA的条件下才能被APC/C泛素化修饰。当前这个研究发现,在不表达或低表达piRNA的癌细胞中,PIWIL1仍然与APC/C相互作用,但此时PIWIL1作用为APC/C的co-activator激活APC/C。这些发现共同表明,piRNA存在与否决定了PIWIL1与APC/C互作的后果:在富含piRNA的精子细胞中,PIWIL1作用为APC/C的底物,通过APC/C启动其在精子变形后期的降解清除,促进精子形成;在不表达或低表达piRNA的癌细胞中,PIWIL1作用为APC/C co-activator,通过激活癌相关底物蛋白泛素化降解,发挥促癌作用。进一步发现,PIWIL1通过激活APC/C对一个细胞黏附相关蛋白Pinin的泛素化修饰降解,促进了胰腺癌转移。该研究发现PIWIL1为APC/C的新co-activator,并揭示了PIWIL1促进胰腺癌转移的分子机制,为胰腺癌诊断治疗提供了新的理论基础和方法策略。此外,该工作还涉及了PIWI/piRNA领域中3大热点问题,包括PIWI蛋白是否存在不依赖于piRNA的功能?PIWI/piRNA是否具有生殖系以外的体细胞功能?PIWI/piRNA是否具有沉默转座子以外的功能?这些发现为PIWI/piRNA领域带来新视角,推进了领域对PIWI蛋白功能的新认识。

      分子细胞中心刘默芳研究员及研究组赵爽博士为本文共同通讯作者,研究组李锋博士、袁鹏博士及博士研究生饶铭、金纯辉为本文共同第一作者。同时,该研究得到了复旦大学附属中山医院楼文晖教授、上海交通大学附属新华医院刘颖斌教授、浙江大学第一附属医院梁廷波教授,分子细胞中心李党生研究员、李劲松研究员、吴立刚研究员等的大力协助。该项成果受到了国家自然科学基金委、科技部、中科院、上海市科委等的经费支持。该工作的数据收集还得到了分子细胞中心公共技术服务中心动物实验技术平台、分子生物学技术平台和细胞分析技术平台和国家蛋白质科学中心(上海)等的支持。

        文章链接

piRNA装载调控PIWIL1与APC/C相互作用的生物学功能

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